Doorzoek het forum
Zoeken met Startpagina
Startpagina Thema's
Paul (beheerder)
Reuma ontraadseld
bron: AMC Magazine
Het afweersysteem bij patiënten met reumatoïde artritis heeft iets weg van een defecte telefooncentrale.
De communicatiesignalen in en tussen afweercellen komen niet goed door. De klassieke aanpak van de
ziekte kiest voor het platleggen van de telefooncentrale. Een veelbelovende en elegantere oplossing heeft
echter de toekomst, ontdekte promovenda Joana Abreu van de afdeling Klinische Immunologie en Reuma-
tologie: repareer de verbinding.
Het was onlangs weer een vrolijke boel op de Amerikaanse Harvard University, waar traditiegetrouw de Ig-
Nobelprijzen werden uitgereikt. U weet wel: de jaarlijkse nep-Nobelprijzen voor grappig onderzoek met een
serieuze ondertoon. De prijs voor Geneeskunde werd dit jaar gewonnen door de Californische arts-onderzoeker
Donald Unger. Hij verwees een hardnekkige volkswijsheid naar het rijk der fabelen, namelijk dat je van het
knakken van je vingers gewrichtsontstekingen zoals reuma kunt krijgen. Unger nam zelf de proef op de som.
Zestig jaar lang knakte hij tweemaal daags de vingers van zijn linkerhand, terwijl hij zijn rechterhand ongemoeid
liet. Het resultaat? Zelfs na al die tijd kreeg hij helemaal nergens last van, links niet én rechts niet. Klinisch
epidemiologen zullen gegarandeerd vraagtekens zetten bij dit kleinschalige experiment, maar toch mooi dat
de Amerikaan misschien een raadsel rond reuma heeft opgelost. En aan raadsels helaas geen gebrek bij
reumatoïde artritis (RA), zoals de officiële naam luidt van de ziekte waaraan circa 150.000 Nederlanders lijden.
De oorzaak van hun chronische aandoening blijft namelijk nog steeds een mysterie. Al is wel duidelijk dat het
een auto-immuunziekte betreft waarbij afweercellen zich vergissen en plots gezond weefsel gaan aanvallen.
Bij RA-patiënten leidt dit tot repeterende ontstekingsreacties in het synovium, de binnenste bekleding van
onze gewrichten. Door de ontstekingen groeien de cellen van dit membraan de gewrichtsruimte in en ontstaan
pijnlijke zwellingen. In ernstigere gevallen worden ook kraakbeen- en botcellen afgebroken. Met desastreuze
gevolgen, want daardoor vervormen de gewrichten. Patiënten krijgen dan bijvoorbeeld karakteristieke
‘reumavingers’ die hun bewegingen beperken.
remmers
Hoewel de exacte achtergrond van reumatoïde artritis onbekend is, staan artsen gelukkig niet met lege handen.
De afgelopen decennia zijn er tal van medicijnen op de markt gekomen voor de behandeling van de ziekte. ‘Het
gaat vooral om ontstekingsremmers en om middelen die iemands afweer onderdrukken, zoals methotrexaat.
Verder zijn er de laatste jaren antilichamen beschikbaar die heel gericht bepaalde ontstekingseiwitten kunnen
remmen’, vertelt Abreus co-promotor, moleculair bioloog Kris Reedquist van de afdeling Klinische Immunologie
en Reumatologie. ‘Probleem van deze middelen is dat ze lang niet altijd het gewenste effect hebben. Bijna een-
derde van de RA-patiënten verbetert onvoldoende na behandeling met deze middelen. Ook kunnen er soms
bijwerkingen optreden. Daarom zoeken wij naar andere manieren om ontspoorde afweercellen onder controle te
krijgen en zo de ontstekingsreacties bij RA tegen te gaan.’ Reedquist en zijn collega’s bewandelen hierbij een
bijzondere weg. Zij gebruiken geen antilichamen die buiten de cel werken, maar richten hun pijlen op de
processen die plaatsvinden binnen de afweercel. ‘Bij ziekte en gezondheid draait het uiteindelijk allemaal om
eiwitten die wel of niet worden geactiveerd in onze cellen’, legt Reedquist uit. ‘Voor die activatie gebruiken cellen
complexe communicatieroutes, de signaaltransductiepaden. Wij proberen grip te krijgen op die signalen.
Waarom? Omdat het specifiek blokkeren van zo’n signaal in ziekteverwekkende cellen volgens ons eleganter
werkt dan het elimineren van alle afweercellen.’
superfamilie
Een mooi voorbeeld van dit werk is het onderzoek van de Portugese biologe Joana Abreu, die deze maand
promoveert bij AMC-hoogleraar Reumatologie Paul-Peter Tak. Zij bestudeerde small GTPases, kleine eiwitten
die allerlei processen in de cel reguleren. Ze maken deel uit van de Ras-superfamilie, waartoe eiwitten behoren
met namen als Ras, Rap, Rac, etcetera. ‘Kleine GTPases zijn een soort mini-schakelaartjes die aan of uit
kunnen staan’, aldus Abreu. ‘Ze zitten binnen onze cellen in het cytoplasma en zorgen ervoor dat signalen
die van buiten komen, worden vertaald en doorgegeven. Je kunt je voorstellen dat processen in de cel anders
verlopen wanneer deze signaaleiwitten abnormaal functioneren. Vergelijk het maar met een rij dominostenen:
als er daarin eentje verkeerd staat of ontbreekt, vallen de stenen die erna komen niet meer om. In onze cellen
wordt een signaal dan niet meer goed doorgegeven.’ Abreu onderzocht in gekweekte afweercellen en in
experimentele modellen het GTPase-eiwit Rap1. ‘Het was al bekend dat de activatie van dit eiwit bij RA-patiënten
verminderd is of zelfs geblokkeerd wordt. Wij hebben gekeken wat er gebeurt als in cellen Rap1 zit dat voortdurend
“aan” staat. Daarvoor hebben we genetisch veranderde muizen gebruikt met een gemuteerde variant van het eiwit.
Het bleek dat zij beschermd waren tegen artritis, en als ze de ziekte toch kregen, was de ontsteking veel minder
heftig.’ Volgens de AMC’ers is Rap1 daarmee wellicht een aanknopingspunt voor nieuwe medicijnen tegen
reumatoïde artritis. De achterliggende theorie blijkt simpel: wanneer zo’n middel het signaaleiwit activeert in
afweercellen van patiënten, zou de progressie van de aandoening geremd kunnen worden. Maar de praktijk is
lastiger, waarschuwt Abreu alvast. ‘Wat je niet wilt, is een permanente activatie van Rap1, zoals in onze muizen.
Want dan verstoor je waarschijnlijk ook allerlei andere celprocessen. Vandaar dat wij gekeken hebben naar
manieren om het schakeleiwit te beïnvloeden. Dat zou kunnen via zogeheten GEF- en GAP-eiwitten, waarvan
eerder ontdekt is dat ze deze moleculaire schakelaar aan en uit kunnen zetten. Tijdens mijn promotie-onderzoek
hebben we de eerste stappen in die richting gezet in gekweekte cellen van RA-patiënten. Het manipuleren van
signaaleiwitten zal in de toekomst verder moeten uitkristalliseren.’
eye opener
Een tastbaar medicijn heeft Abreu’s research dus nog niet opgeleverd, maar enige roem al wel. Tijdens een
congres van de European League Against Rheumatism werd haar Rap1-studie afgelopen najaar beloond met een
prijs voor het beste fundamenteel-wetenschappelijke onderzoeksproject op het gebied van de reumatologie.
Bovendien heeft haar promotie-onderzoek ook andere zaken opgeleverd, aldus Reedquist. ‘Dankzij een nieuwe
onderzoekstechniek heeft Abreu een oude hypothese in de reumawereld onderuit gehaald. Er werd altijd gezegd
dat T-afweercellen niet goed reageren op activatie via de T-cel receptor, een eiwit op de buitenkant van dit type
afweercellen. Daardoor zouden ze minder ontstekingsstoffen zoals cytokines produceren, was altijd de gedachte.
Maar haar studies laten zien dat er iets heel anders aan de hand is. De T-cellen werken normaal; er zijn er echter
veel minder doordat ze in de reageerbuis massaal afsterven. Per cel is de cytokineproductie dus in orde, maar
doordat er minder cellen zijn ligt de totale productie lager. Voor het veld is dat een eye-opener.’
Arthur van Zuylen
